Laser _ Luz Intensa Pulsada _ Luz Pulsada _ LIP

LUZ INTENSA PULSADA

A pele vai adquirindo ao longo da vida uma aparência mais envelhecida, influenciada por vários fatores. Os sinais da idade e os danos solares são mais visíveis nas pessoas a partir dos 35 anos. O fotoenvelhecimento, provocado principalmente pelas radiações UVA e UVB, surge nas áreas da pele expostas ao sol, devido ao efeito repetitivo da ação dos raios nestes locais. Esta ação varia de indivíduo para indivíduo, pois depende do grau de pigmentação da pele, da predisposição individual e da frequência e duração da exposição solar durante a vida.

Os aspectos do visíveis do envelhecimento na pele, podem apresentar diferenças em cada área, por exemplo: a pele da face pode se tornar áspera, espessa, amarelada, sem elasticidade e apergaminhada. Aparecem as pigmentações tipo sardas, os poros se dilatam e surgem as rugas. No pescoço e colo, a pele se torna atrófica, pequenos vasos sanguíneos se dilatam e as manchas se tornam presentes. Nos braços e mãos, surgem manchas escuras, a pele torna-se flácida, áspera e com aspecto envelhecido.

Vários tratamentos podem melhorar essas condições, desde simples cremes, peelings, a aplicação de lasers e Luz Intesa Pulsada, e até mesmo a cirurgia. Como existem muitos tratamentos disponíveis e diferentes indicações, o ideal é que seja realizada uma consulta com seu Dermatologista para que ele possa indicar qual o tratamento mais adequado para cada situação.

O rejuvenescimento com a Luz Intensa Pulsada é uma nova tecnologia de luz chamada não ablativa, porque não retira as camadas de pele, que permite corrigir várias lesões da pele facial e corporal.

O aparelho de luz intensa pulsada usa uma tecnologia que emite luz, mas não é um laser. No entanto, assim como nos aparelhos de laser, esta luz gera calor na pele, que atinge vários tipos de alvo: a melanina (manchas), os vasos sanguíneos (microvarizes na face e colo) e a água (responsável pela produção de colágeno na redução de rugas e da flacidez). Assim, o vermelho dos vasos, e a cor escura das pigmentações superficiais são atingidos, enquanto a pele normal é protegida por ter menor reação à luz e por um sistema de resfriamento. As mesmas características físicas fazem com que a luz atinja a profundidade da derme, alterando positivamente a produção de colágeno.

A Luz Pulsada atinge a superfície da pele e permite corrigir várias lesões da pele facial e corporal decorrentes do fotoenvelhecimento como: rugas finas, envelhecimento facial, envelhecimento das mãos, do dorso e pescoço, vasos faciais muito finos, rosácea, manchas, danos solares, mudanças de textura da pele, olheiras e poiquilodermia (manchas, vasos e envelhecimento do colo e pescoço).

A aplicação consegue uma redução significativa das lesões. O tratamento inicia-se de forma superficial, para combater as lesões superficias, como as sardas e microvarizes. Posteriormente, se aprofunda, para estimular a produção de colágeno, devolvendo um aspecto saudável para a pele. Além do rosto, podem ser tratados as mãos, braços, tronco, colo e pescoço.

O tratamento é feito em até 10 sessões, dependendo do que estamos tratando e da pele do paciente e do equipamento utilizado por seu médico, uma a cada mês, é praticamente indolor e o paciente pode retornar às suas atividades logo após a sessão.

Os aparelhos podem ser de pequena, media e grande intensidade dependendo da quantidade de Joules emitido por eles. Os aparelhos de pequena intensidade são os de clinicas de epilação e realizados por esteticistas ou os de uso domésticos, ja os de media e grande intensidade são realizados por médicos pois podem causar lesões na pele se não utilizados corretamente.


Acne

A Acne começa quando a abertura do folículo piloso é bloqueado. As bactérias que deixam no interior do folículo piloso (P. Acne) começam a se multiplicar rapidamente e os órgãos do sistema imunitário tentam combater as bactérias começa uma inflamação. E a Acne aparece. Enquanto a atividade continua a inflamação bacteriana continua e o Acne florescer.

Largo espectro de alta intensidade luminosa é absorvida na foto excitação processo e libera um cantar-let oxigênio, que se revelan fatal para a bactéria P. Acne, clara e eficaz na inflamação uma fração do tempo que leva nos tratamentos tópicos ou orais . Esta reação é confinada às bactérias e não tem qualquer efeito sobre o tecido circundante . A luz intensa pulsada libera um oxigenador que elimina as bactérias, assim terminando a inflamação e a acne desaparece


O IPL é uma fonte de luz de alta intensidade que emite luz policromática (515 nm a 1200 nm)  não coerente.

Numa lâmpada de Xenônio, fonte do EEM IPL, o filamento da lâmpada se aquece devido à corrente elétrica que o atravessa, por efeito Joule .

O Xenônio é comumente usado como uma fonte de luz devido à iluminação brilhante que fornece quando exposto à energia. A lâmpada de Xenônio, primeiramente desenvolvida para servir de fonte de bombeio para o laser, vem sendo usada terapeuticamente com aplicações diretas. Nos anos 60, começou a ser usada com propósitos médicos, ao surgirem dados em uma publicação que abordava, entre outros temas, um tipo de tratamento da pele. Até o presente momento, não são utilizadas outras fontes para equipamentos eletromédicos a IPL que não sejam as lâmpadas de Xenônio.

Radiação luminosa

               A radiação eletromagnética de comprimento de onda na faixa da radiação Ultra-violeta até a infra-vermelha - aproximadamente entre 200 nm e 20 m – é usualmente chamada de luz.  A luz visível tem comprimento de onda entre 400 nm e 700 nm .

Características que diferenciam laser e IPL

                     Laser                                                                   IPL

l  Monocromático (em geral)                      Policromático

l  Várias aplicações na medicina                 Aplicações em dermatologia e angiologia

l  Coerente e colimado                              não coerente e não colimado (não paralelo)

l  Pode atingir maior potência que o IPL       Atinge menor potência que o laser

l  Área de ação menor que a área de          Área de ação maior que a área de ação do laser IPL

l  Temperatura superior a do IPL                Temperatura inferior a do laser

Interação Tecidual

l        O comprimento de onda emitido que determina qual tecido exposto à radiação absorverá a radiação.

l        As moléculas do tecido capazes de absorver radiação luminosa são denominadas cromóforos.

l        A luz deve ser absorvida pelo tecido para que seja possível ocorrer um efeito clínico . A densidade de energia absorvida é medida em Joules por centímetro quadrado (J/cm2), e é chamada de fluência tanto para o laser quanto para IPL.

l       fototermólise seletiva ocorre quando há uma lesão térmica em tecido biológico específico, provocada por pulsos de radiação que são absorvidos de maneira seletiva pelo cromóforo-alvo

Os cromóforos cutâneos são:

l    Água, melanina, hemoglobina e a oxihemoglobina.

l    Quando um cromóforo absorve radiação luminosa, ocorre geração de calor, destruindo o tecido que a absorveu. A luz absorvida é convertida em calor no alvo e rapidamente se dissipa, através de condução e irradiação nos tecidos adjacentes.

l    Alguns cromóforos absorvem melhor determinados comprimentos de onda. A melanina (encontrada na epiderme, no pêlo e no folículo piloso) tem um espectro de absorção largo.

l    Como cada cromóforo absorve os diversos comprimentos de onda de maneira diferente de outros cromóforos, o comprimento de onda é selecionado em função da patologia a ser tratada.

l     Determinados comprimentos de onda podem não ser utilizados em certos tipos de tratamentos. Comprimentos de onda inferiores a  = 400 nm não devem ser empregados para terapias vasculares e dermatológicas, pois essa é uma região que se aproxima dos raios ultra-violetas (UV) e há risco de provocar câncer.

l    Os comprimentos de onda abaixo de 525 nm não são indicados para alguns tratamentos dermatológicos por serem comprimentos de onda curtos, pois têm curta penetração e são principalmente absorvidos pelas camadas mais superficiais da epiderme, podendo causar pigmentações indesejadas.

l    O amarelo e o verde também são bem absorvidos pela melanina e muito pouco pela água. Alguns comprimentos de onda dentro do espectro do verde e do amarelo são fortemente absorvidos pela hemoglobina e pela oxihemoglobina. A oxihemoglobina é o principal cromóforo dos vasos sanguíneos.

Absorção de cromóforos cutâneos: a hemoglobina (1), oxihemoglobina (2) e melanina (3) conforme o comprimento de onda

Fototermólise Seletiva

 Parâmetros reguláveis pelo operador

l  Filtros – A profundidade de penetração aumenta quanto mais longos forem os comprimento de onda utilizados.

l  Duração, Fracionamento e Intervalo do Pulso 

l  Fluência – quantidade de energia emitida por unidade de area, em Joules por cm2, diminui rapido com a profundidade . A maior parte da energia é dissipada na epiderme, por isso necessita de resfriamento ou gel.

Filtros utilizados em IPL
Cut-off 640nm–1200nm             APLICAÇÃO                    ESPECTRO

l  390                              ACNE                              AZUL

l  520                              MANCHAS DE PELE       AMARELO

l  590                              VASOS SANGUÍNEOS     LARANJA

l  640                              PÊLOS                            VERMELHO

       Filtros cut-off, que limitam a banda do espectro luminoso, apenas o comprimento de onda desejado irá atingir o tecido alvo. 

        Alguns equipamentos são fabricados com os filtros absorvedores (a energia no espectro bloqueado é convertida em calor), com filtros dielétricos (a energia no espectro bloqueado é simplesmente refletida), ou com filtros fluorescentes, cujo nome comercial é MBC (convertem os comprimentos de onda não utilizados ou nocivos em comprimentos de onda utilizáveis e não-nocivos).

Muitos EEM IPL utilizam filtros dielétricos

l  A escolha do filtro depende do fototipo, fototipos escuros, com maior concentração de melanina, utilizam-se filtros com comprimentos de onda mais longos para reduzir a absorção reduzindo os efeitos colaterais. Este sistema também permite a escolha da duração e fracionamento dos pulsos.

l  A duração dos pulsos devem ser menor que o tempo de relaxamento térmico (TRT- tempo que o tecido leva para perder 50% do calor sem conduzi-los para as estruturas adjacentes) evitando lesões por aquecimento nos tecidos adjacentes.

l  O fracionamento dos pulsos em duplos ou triplos permite que a epiderme e os vasos menores resfriem nos intervalos entre os pulsos e os vasos mais grossos e foliculos pilosos permanecem quentes pelo aquecimento aditivo diminuindo o risco do dano térmico a pele pois não atinge a temperatura que o causaria.

Importante

l            As peles escuras não devem sofrer ação de pulsos sobrepostos, podendo causar superaquecimento da superfície da pele e, conseqüentemente, queimadura. 

l           Em qualquer tipo de pele, não devem ser administrados pulsos repetidos na mesma região sem que haja intervalos de tempo adequados;

l            Necessário respeitar intervalos entre tratamentos.

l            Os resultados do tratamento dependem do tipo de pele, de sua sensibilidade e fisiologia, da idade, do sexo, das condições de saúde e outros elementos característicos de cada indivíduo, bem como dos parâmetros do equipamento (potência, fluência, filtro, duração de pulso, intervalo entre pulsos etc),

l            O colágeno (substância encontrada na pele) é encolhido entre as temperaturas de 60 ºC e 70 ºC [1]; através deste efeito se obtém o rejuvenescimento da pele.

l            IPL utilizam a melanina e a hemoglobina como cromóforos, porém, nesses equipamentos, a hemoglobina é o cromóforo principal.

l            A irrigação (alimentação) do bulbo capilar é destruída. Este efeito é exclusivo ao IPL, uma vez que não é colimado como o laser e possui potências mais baixas, se comparadas às do laser utilizado para esse fim.

l            As potências mais baixas permitem penetração mais profunda da energia, sem provocar efeitos indesejados aos tecidos.

Indicações

l  Hemangiomas planos, cavernosos benignos

l  Malformações venosas benignas, telangiectasias-

l  Efélides, lentigos solares, nevos melanocíticos, melasmas

l  Poiquilodermia de Civatte

l  Epilação, hipertricose

l  Rejuvenescimento

l  Estrias

• Rosácea e melanoses (manchas de sol)
• Sulcos, flacidez, rugas e olheiras
• Cicatrizes de acne

Efeitos Colaterais

l  Sensação de queimação ou punctura

l  Eritema transitório

l  Edema Ocasional

l  Púrpura transitória

l  Crostas

l  Hiper ou hipopigmentação ( mais comuns nos fototipos escuros ou com pele bronzeada ou tratamento de hipertricose)

Contra Indicações

l  Gestantes

l  Portadores de doenças agravadas pela luz

l  Uso de drogas fotossensibilizantes

l  Lesões suspeita de malignidade

A parelho Active _ especificações.

l  Comprimento de onda: 420 – 1100 nm ( controlada pelo tipo de patologia que se deseja tratar)

        l  Energia: Variável de 10 à 22 J/cm2 – Fluência ( controlada pela escolha do fototipo)

l  Duração do Pulso: 10 ms

l  Tempo de Tratamento: 1 disparo a cada 2 a 3 segundos

Luz intensa pulsada no fotoenvelhecimento: avaliação clínica, histopatológica e imuno-histoquímica

Régia Celli Ribeiro PatriotaI; Consuelo Junqueira RodriguesII; Luiz Carlos CucéIII

IMestre pela Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (USP). Médica- assistente, Departamento de Dermatologia, Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (FMUSP) - São Paulo (SP), Brasil
IIProfessora-associada da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (USP). Laboratório Biomecânica (LIM 41) - São Paulo (SP), Brasil
IIIProfessor-titular emérito, Departamento de Dermatologia, Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (FMUSP) - São Paulo (SP), Brasil

Endereço para correspondência

An. Bras. Dermatol. vol.86 no.6 Rio de Janeiro Nov./Dec. 2011

RESUMO

FUNDAMENTOS: A luz intensa pulsada tem sido muito utilizada no tratamento do fotoenvelhecimento sem completo conhecimento de seu mecanismo de ação.
OBJETIVO: Estudar a ação da luz intensa pulsada no fotoenvelhecimento e na resposta imunológica cutânea por meio de estudo clínico, histopatológico, avaliando células de Langerhans (CD1), expressão da molécula de adesão intercelular, de linfócitos CD4 e CD8 e quantificação de colágeno e fibras elásticas.
MÉTODOS: Um total de 26 pacientes, com idades entre 40 e 65 anos, com fototipos II a III de Fitzpatrick, foram tratadas do fotoenvelhecimento usando LIP, em 5 sessões, com intervalo mensal, durante o ano de 2006. Todas as pacientes foram submetidas à avaliação histológica e imuno-histoquímica 6 meses após o tratamento.
RESULTADOS: Ao término do tratamento, houve melhora clínica em 76,92% dos casos, estando relacionada ao aumento significante de fibras colágenas (51,33%) e elásticas (44,13%). O tratamento com luz intensa pulsada promoveu redução de linfócitos CD4 e não alterou a intensidade de linfócitos CD8. Além disso, promoveu aumento significante de pequenos vasos sanguíneos, não ectásicos, molécula de adesão intercelular positivos.
CONCLUSÃO: O tratamento facial com luz intensa pulsada promoveu intensa melhora clínica que foi comprovada pelo estudo histopatológico da pele, constituindo boa opção de tratamento para o fotoenvelhecimento cutâneo, por ser técnica não- ablativa, segura e eficaz.

Palavras-chave: Colágeno; Envelhecimento da pele; Lasers; Rejuvenescimento; Tecido elástico

ABSTRACT

BACKGROUND: Intense pulsed light has been used in the treatment of photoaging without a full understanding of its mechanism of action.
OBJECTIVE: To study the effect of intense pulsed light on photoaging and on the skin immune response by means of a clinical and histopathological study, evaluating Langerhans cells (CD1), expression of intercellular adhesion molecule, of CD4 and CD8 lymphocytes and quantification of collagen and elastic fibers.
METHODS: In 2006 a total of 26 patients, aged 40 to 65 years, with phototypes II to III (Fitzpatrick scale), were treated for photoaging using intense pulsed light in five sessions with a monthly interval. All the patients were subjected to histological and immunohistochemical evaluation 6 months after treatment.
RESULTS: At the end of the treatment clinical improvement was observed in 76.92% of cases. This improvement was associated to a significant increase of collagen (51.33%) and elastic (44.13%) fibers. Intense pulsed light treatment led to a reduction of CD4 lymphocytes and did not alter the amount of CD8 lymphocytes. It also led to a significant increase of small, nonectatic blood vessels, positive intercellular adhesion molecule.
CONCLUSION: Facial treatment with intense pulsed light promoted major clinical improvement that was confirmed by histological examination of the skin. This technique is a good treatment option for skin photoaging because it is non-ablative, safe and effective.

Keywords: Collagen; Elastic tissue; Lasers; Skin aging; Rejuvenation





INTRODUÇÃO

O envelhecimento cronológico ou intrínseco é determinado geneticamente; e o envelhecimento extrínseco, também chamado fotoenvelhecimento, ocorre por exposição à radiação ultravioleta.1 Em relação aos fenômenos histológicos do envelhecimento, existem diferenças entre o intrínseco e o extrínseco. No envelhecimento extrínseco, a epiderme apresenta hiperqueratose, os melanócitos estão em maior número e observa-se o achatamento da junção dermoepidérmica. Na derme, há larga faixa de material eosinofílico, chamada de Zona Grenz, Na derme, há larga faixa de material eosinofílico, Zona Grenz, e presença de material elastótico formando massas amorfas basofílicas, que corresponde a acúmulo de fibras elásticas. Os fibroblastos estão em número reduzido e as fibras colágenas são finas 2

A luz intensa pulsada desenvolvida por Goldberg, embora não seja um LASER, é uma luz nãocoerente, que abrange comprimento de onda amplo para ser absorvido pelo cromóforo desejado, pois trata o alvo com um feixe de luz específico, por meio da utilização de filtros de corte e regulagem do tempo de exposição do pulso de luz e intervalo entre estes.3

O fotorrejuvenescimento não-ablativo com a luz intensa pulsada funciona causando dano térmico reversível do colágeno pela penetração da luz na derme e aquecimento direto destas estruturas, poupando a epiderme. Desta forma, obtém-se a contração das fibras de colágeno e a remodelação propriamente dita das fibras após o período inflamatório.



PACIENTES E MÉTODOS

O grupo de estudo consistiu em 26 mulheres, com idades entre 40 e 65 anos (média de 51,7 anos). As pacientes apresentavam fototipos II e III de Fitzpatrick e fotoenvelhecimento cutâneo na face, grau III, pela escala de Glogau.4,5 Os procedimentos tiveram início após a explicação detalhada da pesquisa e a assinatura do termo de consentimento livre e esclarecido. Critérios de exclusão foram: pacientes previamente submetidas a algum procedimento cosmético na região da face, incluindo tratamento com LIP ou Laser, pele bronzeada e/ou fototipos V e VI de Fitzpatrick, portadoras de doenças agravadas pela luz, pacientes em uso de drogas fotossensibilizantes, pacientes com história de queloide ou cicatriz hipertrófica, impossibilidade de fazer fotoproteção durante todo o tratamento, doenças cutâneas em atividade na região da face ou recusa em assinar o termo de consentimento.4

O delineamento do estudo consistiu em submeter as pacientes a tratamento facial com LIP e realizar estudo histopatológico da pele pré e pós-tratamento. Para tal, as seguintes rotinas foram adotadas: 1- trinta dias antes do início das aplicações com a LIP, todas as pacientes fizeram preparo da pele com ácido retinoico 0,025% mais hidroquinona 4% na face, à noite; 2após o início do tratamento, as pacientes foram orientadas a usar somente filtro solar FPS 30 na face durante o dia e evitar exposição direta ao sol; 3- as pacientes foram submetidas à documentação fotográfica da face pré e 6 meses após o início do tratamento, em três posições: anterior, lateral direita e lateral esquerda; 4- foram realizadas biópsias de pele pré e pós-tratamento; 5- tratamento facial com 5 sessões de LIP; 6estudo histopatológico das biópsias.

As biópsias de pele foram realizadas na região pré-auricular direita em área acometida pelo fotoenvelhecimento, utilizando "punch" descartável nº 4, após anestesia infiltrativa com lidocaína 2% sem vasoconstritor. A sutura foi feita com fio mononylon 6.0 e os pontos, retirados com 5 dias.

As pacientes foram submetidas a 5 sessões, com intervalo mensal, na região da face com o equipamento de luz intensa pulsada, Record 618, Israel. Este aparelho possui tecnologia de banda larga-GEM (Geometrical Energy Management), emite luz nos comprimentos de onda entre 420 a 1100nm, duração de pulso de 10 milissegundos, pulso único, energia de 10 a 22 J/cm2, programa de 0 a 12 e resfriamento a ar. Possui ponteira de 1.5 x 5.0 cm. Neste estudo, foi escolhida energia 20 J/cm2 (programa 10) para todas as pacientes, a mais adequada para os fototipos II e III de Fitzpatrick. Foi utilizado gel resfriado transparente, formando camada fina para melhor acoplamento da ponteira na pele e também para proteção da epiderme.

A cada sessão, a aplicação foi realizada em toda a face. Os disparos foram feitos adjacentes um ao outro, sendo feitas 3 passadas. Nas regiões do sulco nasolabial, região glabelar, região peribucal e periorbicular foram feitos mais 2 disparos subsequentes. Óculos de proteção foram utilizados pelas pacientes e pelo pesquisador durante as aplicações. Para alívio do eritema e da ardência decorrentes da aplicação, as pacientes eram orientadas a fazer compressas geladas.

A avaliação dos efeitos colaterais (eritema, edema, ardência e crostas) foi feita imediatamente após a realização de cada sessão e em cada retorno.

A avaliação clínica consistiu em análise das fotografias clínicas pré e pós-tratamento, de cada paciente, por 3 especialistas em Dermatologia. A melhora foi classificada em: melhora discreta, moderada e intensa em relação ao aspecto de textura, clareamento de manchas e melhora de rugas finas da pele facial.

As pacientes foram avaliadas em relação ao grau de satisfação com notas de 0 a 10.

A avaliação histopatológica foi realizada por histomorfometria com auxílio de sistema analisador de imagens Kontron 300 (Zeiss). As biópsias de pele foram imersas em solução de formalina 10% em tampão fosfato, por 24 horas, seguindo para rotina histológica. Dos blocos de parafinas foram obtidos cortes de 3µm de espessura que foram submetidos à coloração de Picrosirius para fibras colágenas, Weigertoxona para fibras elásticas, e às reações de imuno-histoquímica para linfócitos CD4 e CD8, ICAM-1 para vasos e CD1 para células de Langerhans. A quantificação de fibras colágenas e elásticas e dos vasos foi realizada pela fração de área (%). A avaliação das células de Langerhans foi obtida pelo número de células positivas para CD1 por área de epiderme (µm2). Células positivas para CD4 e CD8 na derme foram avaliadas por método semiquantitativo.

Os dados obtidos foram analisados por Estatística Descritiva: média, desvio-padrão, valor mínimo, máximo e mediana. Para avaliar se um mesmo tratamento promoveu diferença, compararam-se os dados pré e pós-tratamento. Os valores foram submetidos à teste de normalidade. Quando o teste de normalidade foi significante, utilizou-se o Teste Estatístico de Análise de Variância. Quando os valores obtidos não se distribuíam segundo uma curva normal, foi utilizado o teste estatístico não-paramétrico de Kruskal-Wallis. Os testes estatísticos foram realizados com auxílio do programa SigmaStat (JandelCientific, CA, USA), aceitando como nível de significância p< 0,05.



RESULTADOS

A melhora clínica da pele após 6 meses do início do tratamento foi de moderada a intensa em 76,92% dos casos (p< 0,05).

A avaliação histopatológica revelou aumento intenso e significante de 51,33% (p<0,05) de fibras colágenas e 44,13% de fibras elásticas (p<0,05) (Figuras 1 e 2). Observamos também que estas fibras colágenas e elásticas neoformadas mostraram distribuição uniforme seguindo eixo paralelo à superfície da epiderme, envolvendo não só a derme reticular superficial e média como também a profunda.





A quantificação de células de Langerhans CD1+ no início do estudo foi de 896.440 cels/mm2 e de 725.900 cels/mm2 após o tratamento (p=0.083), mostrando não ter ocorrido diferença significante.

A avaliação dos linfócitos CD8 mostrou não haver diferença (p=0.123) entre pré (1,0) e pós-tratamento (1,0), enquanto em relação aos linfócitos CD4 observou-se redução da intensidade pós-tratamento (3,0) em comparação ao pré-tratamento (2,5), sendo esta diferença significante (p=0.5).

Houve aumento significante da fração de área de pequenos vasos sanguíneos na derme, não-ectásicos, expressos pelo ICAM-1 positivo, após 6 meses do início do tratamento, variando de 0,527% para 0,924% ( p<0.05) (Figura 3).




DISCUSSÃO

O fotorrejuvenescimento não-ablativo é um método que tem sido bastante estudado atualmente, visando à reversão do envelhecimento cutâneo, por meio da utilização da LIP, com o objetivo de criar um dano dérmico sem ablação da epiderme. A reação da derme à agressão faz-se pelo aumento da produção de colágeno e reabsorção do material elastótico.6 As explicações para a síntese de novo colágeno incluem a absorção da luz pelo sangue, que aumenta a temperatura ao redor dos vasos, transferindo o dano térmico ao tecido adjacente e causando a liberação de mediadores inflamatórios, que induziriam o processo de cicatrização. A energia também estimularia diretamente os fibroblastos a produzir mais colágeno.7

As pacientes do presente estudo apresentaram uma melhora da flacidez cutânea, que estaria relacionada ao aumento de colágeno na derme reticular profunda, o que promoveu efeito "skin tightening" ao final do tratamento.

Tais resultados também foram obtidos em estudos que utilizaram diferentes tipos de LASER para o fotorrejuvenescimento não-ablativo no tratamento do envelhecimento cutâneo. Por meio de avaliação histopatológica, demonstraram síntese de colágeno e melhora da elastose solar em diferentes graus.3,6-10

Efeitos colaterais, como edema e eritema da pele fotoenvelhecida, observados imediatamente após a aplicação da LIP, são devido à reação inflamatória da pele, provocada pela interação da luz com o tecido, com liberação de calor.11 Esses efeitos duraram de 24 a 72 horas e desapareceram completamente. É referida na literatura, além de edema e eritema, a possibilidade de vesiculação em 24-36 horas após a sessão, com posterior formação de crostas que desaparecem no período de 7 a 14 dias.11 No presente estudo, 22% de indivíduos apresentaram crostas na face, as quais apareceram 24 horas após a sessão e duraram aproximadamente uma semana. Como sua duração foi menor que o tempo de turnover da epiderme (4 semanas), provavelmente elas foram produzidas por queimadura superficial.12

Fournier afirma que, em todos os processos de remodelação ou "resurfacing", espera-se que a zona grenz se espesse pelo aumento da deposição de colágeno, com reorganização em arranjos paralelos com fibrilas compactas. Afirma, porém, que este processo leva meses para ser visualizado, após o procedimento.9

Sadick, em um estudo sobre fotorrejuvenescimento não-ablativo, afirma que os resultados são tardios, sendo as modificações de pigmentações, vasculares e pilossebáceas, notadas em 3 a 6 meses, e a redução das rugas após 12 a 18 meses.13

Feng e Zhao afirmaram que o mecanismo de ação da LIP no rejuvenescimento pode ser explicado pelo aumento da atividade de fibroblasto, hiperplasia de fibroblasto e rearranjo de colágeno e elastina dentro do estroma.14

Li et al avaliaram a eficácia e segurança da LIP no tratamento do fotoenvelhecimento da face nos asiáticos; 89,5% dos pacientes classificaram sua melhora geral como excelente ou boa. Os efeitos adversos foram limitados à dor leve e eritema transitório.15

O tratamento com LIP não promoveu alteração da imunidade da pele em relação a CD1, CD4 e CD8, achados esses ainda não descritos na literatura. Salgado estudou a técnica ablativa com laser de dióxido de carbono e observou que a quantidade de linfócitos CD4 e CD8 eram iguais, antes e após 15 e 90 dias do tratamento.16

Este estudo é o primeiro relato que mostrou aumento de ICAM-1 na derme após 6 meses do início do tratamento. Esse aumento foi estatisticamente significativo, demonstrando aumento dos capilares sanguíneos na derme. Sabe-se que o ICAM é uma glicoproteína de membrana de adesão intercelular, estando relacionada à adesão de leucócitos no endotélio vascular. Esta alteração pode estar relacionada ao processo inflamatório, pois a glicoproteína ICAM é produzida quando há invasão da parede dos vasos por leucócitos, ou simplesmente estar evidenciando neoformação vascular por reperfusão de vasos pré-existentes.17,18



CONCLUSÃO

A luz intensa pulsada constitui boa opção de tratamento para o fotoenvelhecimento cutâneo, sendo uma técnica não-ablativa, segura e eficaz, visto que a melhora clínica observada pelos pacientes encontra paralelo na análise histológica.

REFERÊNCIAS

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Estrias _ Striae distensae: fisiopatologia




A estria atrófica cutânea ou striae distensae (SD) é uma afecção muito comum que, apesar de ser considerada queixa estética, pode trazer importantes consequências psicossociais. Além disso, o seu surgimento pode refletir alteração do tecido conjuntivo e expressar condições patológicas locais e sistêmicas. Considerandose a multiplicidade de fatores envolvidos, a literatura é divergente e inconclusiva.

Há poucas pesquisas de boa qualidade sobre a fisiopatologia das estrias cutâneas. A maior parte dos trabalhos sobre estrias prioriza a terapêutica, havendo pouco interesse no entendimento da fisiopatologia. O conhecimento da fisiopatologia das SD é importante não somente para o desenvolvimento de métodos preventivos e terapêuticos mais eficazes, como para a melhor compreensão de alterações locais e sistêmicas relacionadas ao tecido conectivo.

Palavras-chave: COLÁGENO , ESTÉTICA , FIBRAS ELÁSTICAS , FISIOPATOLOGIA ,


INTRODUÇÃO

A estria atrófica cutânea ou striae distensae (SD) é uma afecção muito comum, sendo causa frequente de procura de consultas dermatológicas. Apesar de ser considerada queixa estética, pode trazer importantes consequências psicossociais.1 Além disso, o surgimento de striae distensae pode refletir alteração do tecido conjuntivo e expressar condições patológicas locais e sistêmicas.2

São caracterizadas, segundo Rabello,3 por “atrofias cutâneas de forma alongada, às vezes ondulosa, salientes, planas ou deprimidas, mas sempre moles e depressíveis, tornando-se, ao final de algum tempo, menos aparentes. A coloração é lívida ou azulada quando recentes, ao fim, branco nacarado. Ao toque dão uma sensação de moleza e de relativa vacuidade como se a pele repousasse sobre um plano móvel e fugidio. A direção corresponde, grosso modo, às linhas de clivagem ou tensão cutânea”.

As estrias podem associar-se ao período da puberdade, gestação, assim como à síndrome de Cushing,6 obesidade7 e ao uso tópico8 e sistêmico9,10 corticosteroides. Também são descritas associações com síndrome de Marfan,11 infecções como tuberculose,12 levantamento de carga e musculação,13 rápidas mudanças de peso, expansão tecidual, suturas com tensão14 e, mais recentemente, relacionadas à cirurgia de aumento das mamas.15

Embora alguns autores descrevam as estrias cutâneas como uma condição de estiramento ou distensão da pele, com perda ou ruptura das fibras elásticas na região acometida, outros observam que as estrias não surgem com frequência sobre a pele acima de tumores abdominais, ascites, hemorragias extensas ou grandes hérnias.6 Apesar de inúmeros estudos, a causa do surgimento das estrias ainda permanece obscura. Rosenthal16 propunha quatro mecanismos etiológicos na sua formação: desenvolvimento insuficiente do tegumento, incluindo deficiência de sua propriedades elásticas; rápido estiramento da pele; alteração endócrina; e outras causas, possivelmente tóxicas.

Considerando-se a multiplicidade de fatores envolvidos, a literatura é divergente e inconclusiva.

Para fins didáticos, os aspectos fisiopatológicos foram divididos em fatores genéticos, mecânicos e hormonais. Nove publicações referiam-se aos mecânicos, oito eram sobre os hormonais e oito sobre predisposição genética.

1- Predisposição genética

Alguns autores atribuíram à tendência familiar o surgimento de estrias cutâneas.4,17 Chang et al.,18 em estudo retrospectivo, encontraram fatores genéticos, como história familiar, antecedentes pessoais e etnia, como importantes preditores para o surgimento de SD.

Lernia et al.19 relatam o surgimento de estrias rubras em gêmeas monozigóticas de seis anos de idade. As pacientes não apresentavam características dismórficas ou deformidades músculo-esqueléticas. Tinham hiperextensão moderada das articulações e ligamentos. Não apresentavam alterações hematológicas ou endocrinológicas.

Os fatores genéticos podem estar envolvidos na presença de estrias, assim como podem estar associados a síndromes como Ehlers-Danlos,20 Marfan,11 displasia ectodérmica e striae distensae familiar autossômica dominante.21

Watson et al.22 atribuem a patogênese das estrias a alterações em componentes da matriz extracelular, incluindo fibrilina, elastina e colágeno. Lee et al.23 extraíram RNA total de cinco amostras de pele com estrias e estudaram a expressão de genes para procolágeno tipo I e III, elastina, fibronectina e beta-actina. Comparando com pele sem lesão, os autores observaram redução de genes codificadores de colágenos, elastina e fibronectina, além de uma acentuada alteração no metabolismo dos fibroblastos.

2- Agentes mecânicos

Segundo Shuster,24 a pele é um tecido heterogêneo e pode produzir três respostas em relação a uma força de estiramento:

1. Alongamento reversível, isto é, uma resposta de estiramento “elástico”;

2. Falha no alongamento, ao extremo, com clivagem, isto é, uma resposta rígida “inelástica”;

3. Mistura das duas respostas com estiramento limitado e rigidez limitada.

A terceira resposta corresponde às estrias cutâneas. O autor propõe que as estrias sejam sempre iniciadas pelo estiramento, não importando se o estímulo é excessivo ou mínimo. As ligações cruzadas de colágeno parecem ser mais importantes do que a quantidade de colágeno na resposta da estria ao estiramento. Um aumento das ligações cruzadas, como em idades avançadas, eleva a resistência à deformação por estiramento, mas essa rigidez leva à clivagem da pele e não à formação de estria. Por outro lado, a ausência de ligações cruzadas leva a elasticidade e estiramento excessivos, com eventual ruptura da pele se o estiramento vai além do limite da elasticidade, mas, novamente, sem formação de estrias. Estas ocorrem somente na pele em que o tecido conectivo é parcialmente maduro com uma quantidade crítica de colágeno com ligações cruzadas e colágeno imaturo “elástico”, que permite um grau de estiramento limitado e uma ruptura intradérmica parcial, ou seja, a estria. O balanço de estiramento e clivagem limitados seria um processo contínuo e uma adaptação às necessidades de crescimento na adolescência e mudanças na massa corporal no início da vida adulta.

Pieraggi et al.25 sugerem que as estrias sejam resultantes do rompimento das fibras elásticas devido às forças de tensão. As alterações histológicas encontradas nesse estudo, colágeno fragmentado, substância fundamental abundante e fibroblastos globulares e quiescentes que perdem todos sinais de secreção fibrilar, sugerem uma disfunção fibroblástica devida à distensão.

No entanto, Zheng et al.26 acreditam que as estrias sejam o resultado de uma reação inflamatória inicial que determina a destruição de fibras elásticas e colágenas. O processo seria seguido de regeneração das fibras elásticas na direção imposta pelas forças mecânicas.

Henry et al.27 observaram alterações das propriedades mecânicas da pele ao longo da gestação, com aumento da extensibilidade e manutenção da elasticidade, levando à formação de estrias, principalmente no último trimestre.

Piérard et al.28 relataram diferenças entre propriedades tênseis da pele com estrias in vivo e ex vivo. As propriedades tênseis da pele com SD foram marcadamente diferentes da pele aparentemente normal. Na pele com SD, todos os parâmetros reológicos de elasticidade e extensibilidade tiveram resposta anormal. Observaram aumento da extensibilidade no sítio das estrias. No entanto, em relação à elasticidade, relataram que está diminuída ex vivo e inalterada nas avaliações in vivo, provavelmente devido às forças intrínsecas presentes in situ. Os autores supõem que, nas SD, o tecido conectivo exiba resistência enfraquecida ao estresse tênsil.

Moraes et al.,29 em estudo sobre elasticidade e distensibilidade da pele, observam que é possível predizer o surgimento de cicatrizes atróficas e estrias cutâneas através de teste clínico de distensibilidade com deformação acima de 0,4 cm.

Há ainda estudos sobre as propriedades contráteis dos fi- broblastos da pele com SD30,31 que constatam que não há diferença significativa na geração de forças de fibroblastos das SD antigas em comparação com os fibroblastos de pele normal. Além disso, observam que as propriedades contráteis dos fi- broblastos das SD variam de acordo com o estágio da lesão. Nas lesões recentes, os fibroblastos têm um fenótipo mais contrátil, semelhante aos miofibroblastos.

3- Fatores hormonais e bioquímicos na gênese das estrias

Até muito recentemente, apesar de a participação de fatores hormonais ser citada em muitos estudos sobre estrias,4,5,6,8,9,10 principalmente em relatos de caso relacionados a gestação, puberdade e uso de corticosteroides, poucos verificaram efetivamente sua participação na fisiopatogênese das SD.

Simkim e Arce32 estudaram a excreção urinária de 24 horas de 17-cetosteroides e esteroides 17-cetogênicos em pacientes obesos. Embora a excreção média de todas as pacientes obesas (15,8 mg) tenha sido significativamente maior, comparada com a de pacientes não obesas, a maior excreção foi encontrada nas obesas que apresentavam estrias cutâneas (20,4 mg). Cerca de 78% das pacientes obesas com estrias apresentava aumento de 17-cetosteroides, mas esse resultado não foi estatisticamente significativo.

Cordeiro, Zecchin e Moraes33 observaram aumento significativo da expressão de receptores de andrógeno, glicocorticoide e, principalmente, estrógeno na pele com SD recentes, comparativamente à pele sem estrias cutâneas. A partir do estudo, supõe-se que as alterações de expressão de receptores hormonais ocorrem em um período temporalmente bem definido da formação das SD, portanto haveria diferença na ação hormonal sobre a pele nos diferentes estágios de evolução das lesões de estrias. Similarmente ao reparo tecidual que ocorre no processo de cicatrização cutânea, para que haja a formação das estrias cutâneas, deve haver uma reorganização e reestruturação da matriz extracelular (MEC) dependente de fatores capazes de iniciar o processo de degradação de macromoléculas da MEC, coordenada por estímulo hormonal.

Há poucas pesquisas de boa qualidade sobre a fisiopatologia das estrias cutâneas. A maior parte dos trabalhos sobre estrias prioriza a terapêutica, havendo pouco interesse no entendimento da fisiopatologia. Entre os estudos sobre fisiopatologia, a maioria enfatiza apenas um dos fatores associados ao surgimento das SD, sendo o fator mecânico o mais estudado. Talvez a dificuldade metodológica de realizar estudos laboratoriais mais aprofundados explique a escassez de estudos sistematizados sobre este tema. As SD são basicamente uma alteração dermatológica estética, desfigurante, porém inócua, portanto há restrições em relação a obtenção de material para biópsias cutâneas para estudos maiores, principalmente estrias recentes e estudos comparados com pele sã.

O conhecimento da fisiopatologia das SD é importante não somente para o desenvolvimento de métodos preventivos e terapêuticos mais eficazes, como para a melhor compreensão de alterações locais e sistêmicas relacionadas ao tecido conectivo.




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Melasma

Fisiopatologia do melasma

INTRODUÇÃO

Cor da pele normal

A pele é o mais visível aspecto do fenótipo humano e sua cor é um de seus fatores mais variáveis. Pouco se conhece sobre as bases genéticas, evolutivas e os aspectos culturais relacionados ao estabelecimento dos padrões de cor da pele humana.1,2
Acredita-se que as variações, na cor da pele, sejam ganhos evolutivos e estejam relacionadas com a regulação da penetração da radiação ultravioleta (RUV).3,4
A síntese de vitamina D na pele, degradação de ácido fólico pela RUV, resistência à exposição solar direta e elementos culturais são argumentos sobre os quais tentam explicar a distribuição fenotípica da cor da pele em diferentes latitudes do planeta.5,6

A cor da pele humana normal é principalmente influenciada pela produção de melanina, um pigmento castanho denso, de alto peso molecular, o qual assume o aspecto enegrecido, quanto mais concentrado.7-9

No entanto, pigmentos exógenos amarelos - os carotenóides -, também contribuem para a coloração da pele, assim como o vermelho endógeno, da hemoglobina oxigenada nos capilares da derme e azul endógeno, da hemoglobina reduzida nas vênulas.7,9

Em humanos, a pigmentação da pele e dos cabelos é dependente da atividade melanogênica, dentro dos melanócitos, da taxa de síntese de melanina, bem como do tamanho, número, composição e distribuição de partículas do citoplasma dos melanócitos, denominadas melanossomas, além da natureza química da melanina que elas contêm.8-11

Os melanócitos e os melanossomas têm seu número relativamente constante, em diferentes etnias, como discutido adiante.9

Melanócitos

Melanócitos são células fenotipicamente importantes, responsáveis pela pigmentação da pele e dos pêlos, contribuindo para a tonalidade cutânea, conferindo proteção direta aos danos causados pela RUV.9
São células dendríticas, embriologicamente derivadas dos melanoblastos, os quais se originam da crista neural, migrando para a pele logo, após fechamento do tubo neural. Essa migração pode ocorrer para vários destinos, sendo que os sinalizadores para os quais direcionam tal processo, ainda precisam ser melhor caracterizados.8,12

Quando se tornam células completamente desenvolvidas, distribuem-se em diversos locais: olhos (epitélio pigmentar retiniano, íris e coróide), ouvidos (estrias vasculares), sistema nervoso central (leptomeninges), matriz dos pêlos, mucosas e pele.8,12

Na pele, estão localizados, na camada basal da epiderme e, ocasionalmente, na derme. Projetam seus dendritos, através da camada malpighiana, onde trans- ferem seus melanossomas aos ceratinócitos (Figura 1). Essa associação melanócito-ceratinócito é denominada: unidade epidérmico-melânica, e é constituída, nos humanos, por um melanócito e cerca de trinta e seis ceratinócitos.8,13,14 

As células basais epidérmicas estão unidas às células vizinhas, por estruturas específicas, denominadas desmossomas, e à membrana basal, por hemidesmossomas. Os melanócitos não estão fixos na epiderme, identificando-se apenas, pequeno desnível na posição dos melanócitos, em relação ao alinhamento da camada basal, projetando-se, ligeiramente, em direção à derme (Figura 2).11


A densidade de melanócitos varia com os diferentes locais do corpo. Há em torno de dois mil ou mais melanócitos epidérmicos por milímetro quadrado de pele da cabeça e antebraço e cerca de mil, no restante do corpo, em todas as raças. Esta regulação exata do número de melanócitos, na epiderme, parece ser mediada pelos ceratinócitos e por mediadores específicos como o fator de crescimento de fibroblastos (FGF2).11

O número de melanócitos diminui com a idade, em áreas não fotoexpostas, na proporção de 6 a 8% por década, sendo que as diferenças raciais na pigmentação não são devidas a uma marcante variação no número de melanócitos, mas sim no seu grau de atividade (síntese de melanina e melanossomas), na proporção dos subtipos de melanina (feomelanina e eumelanina), suas distribuições e envolvimento de fatores ambientais como a exposição solar, já que estimulam diretamente a síntese de melanina.11,15
Nos melanócitos, a melanina produzida fica armazenada em estruturas intracitoplasmáticas específicas, denominadas melanossomas.

Melanossomas
Melanossomas são organelas elípticas, altamente especializadas, nas quais ocorre síntese e deposição de melanina (Figura 3), armazenamento de tirosinase sintetizada pelos ribossomos, e representam a sede dos fenômenos bioquímicos em que originam a melanina.7




A síntese de melanina ocorre exclusivamente, nos melanossomas, sendo dependente de vários genes.
Melanossomas desenvolvem-se em uma série de estágios morfologicamente definidos (Figura 4), desde estruturas despigmentadas (estágio I) até organelas listradas repletas de melanina (estágio IV).11,16

A diferença fenotípica fundamental entre as raças mais pigmentadas e menos pigmentadas não reside na produção de melanina ou no número de melanócitos, mas, principalmente, na qualidade de seus melanossomas (Tabela 1). 16

Os melanossomas nos indivíduos negros são maiores e mais maduros do que nos brancos e são armazenados mais como unidades do que como grupamentos. Nos ceratinócitos, a degradação dos melanossomas maiores é retardada, o que também contribui para os níveis mais altos de pigmentação cutânea, nesses casos. 8 Os processos, aos quais se levam a essa diferença de comportamento, precisam ser melhores elucidados.

Nos melanossomas da pele normal, a melanina é extremamente densa, sendo um polímero nitrogenado, insolúvel e de alto peso molecular, formando um pigmento que, além de dar cor à pele, desempenha função protetora, filtrando e absorvendo as RUV. Desempenha, portanto, um importante papel fotoprotetor contra danos da RUV, como evidenciado por uma inversa correlação entre o conteúdo de melanina da pele humana e a incidência de carcinomas de pele e melanomas.11,17

Melanina

A melanina é o principal pigmento biológico envolvido na pigmentação cutânea, sendo determinante das diferenças na coloração da pele.11

O elemento inicial do processo biossintético da melanina é a tirosina, um aminoácido essencial. A tirosina sofre atuação química da tirosinase, complexo enzimático cúprico-proteico, sintetizado nos ribossomos e transferido, através do retículo endoplasmático para o Aparelho de Golgi, sendo aglomerado em unidades envoltas por membrana, ou seja, os melanossomas.11

Os três membros da família relacionada a tirosinase (tirosinase, Tyrp 1 – tirosinase relacionada à proteína 1 e Dct – dopacromo tautomerase) estão envolvidos no processo de melanogênese, levando a produção ou de eumelanina (marrom-preta) ou feomelanina (amarela-vermelha).18

Em presença de oxigênio molecular, a tirosinase oxida a tirosina em dopa (dioxifenilalanina) e esta em dopaquinona. A partir desse momento, a presença ou ausência de cisteína determina o rumo da reação para síntese de eumelanina ou feomelanina.19

Na ausência de cisteína (glutationa), a dopaquinona é convertida em ciclodopa (leucodopacromo) e esta em dopacromo. Há duas vias de degradação de dopacromo: uma que forma DHI (dopa,5,6 diidroxiindol) em maior proporção; e outra que forma DHICA (5,6 diidroxiindol-2-ácido carboxílico) em menor quantidade. 

Este processo é catalisado pela dopacro- mo tautomerase (Tyrp 2-Dct). Finalmente, estes diidroxiindóis são oxidados à melanina.19

A tirosinase relacionada à proteína 1 (Tyrp 1) parece estar envolvida na catalisação da oxidação da DHICA à eumelanina. Por outro lado, na presença de cisteína, dopaquinona rapidamente reage com tal substância para gerar 5-S-cisteinildopa, e, em menor proporção, a 2-S-cisteinildopa. Logo, as cisteinildopas são oxidadas em intermediários benzotiazínicos e, finalmente, produzem feomelanina (Figura 5).19


A eumelanina é um polímero marrom, alcalino e insolúvel e a feomelanina é um pigmento alcalino, solúvel e amarelado. Pigmentos semelhantes à feomelanina, no entanto, podem ser, estruturalmente, derivados da eumelanina, assim como esta pode ser oxidada, na presença de íons metálicos, resultando em um pigmento solúvel e mais claro. Outro pigmento sulfurado, derivado da feomelanina, pode ser encontrado em pequenas quantidades nos cabelos humanos vermelhos, é denominado tricromo. 13

Sendo assim, a melanogênese apresenta três passos distintos e importantes: o passo inicial é a produção de cisteinildopa, que continua tão intensa quanto for a quantidade de cisteína presente; o segundo passo é a oxidação da cisteinildopa para formar feomelanina - processo dependente da quantidade de cisteinildopa presente; o terceiro (e último) passo é a produção de eumelanina, onde somente tem início, após a maioria da cisteinildopa ser depletada. Entretanto, parece que a eumelanina se deposita sobre a feomelanina pré-formada e a relação entre feo e eumelanina é determinada pela atividade da tirosinase e disponibilidade de cisteína.19

A eumelanina absorve e dispersa a luz ultravioleta atenuando sua penetração na pele e reduzindo os efeitos nocivos do sol. Em outras palavras, indivíduos com maior pigmentação tendem a se queimar menos e bronzeiam mais do que indivíduos mais claros. 15,20,21

A feomelanina, por outro lado, tem um grande potencial em gerar radicais livres, em resposta à RUV, já que são capazes de causar danos ao DNA, dessa forma, podendo contribuir para os efeitos fototóxicos da RUV. Isto explica o porquê de as pessoas com pele clara, as quais contêm relativamente altas quantidades de feomelanina, apresentarem um risco aumentado de dano epidérmico, induzido por ultravioleta, inclusive neoplasias.20


Melanócitos individuais tipicamente sintetizam eumelaninas e feomelaninas, com a taxa das duas sendo determinada por um balanço de variáveis, incluindo expressão de enzimas pigmentares e a disponibilidade da tirosinase e de agentes redutores específicos na célula.9

O receptor de melanocortina do tipo 1 (MC1-R) controla a taxa de eumelanina e de feomelanina, dentro dos melanossomas. Essa proporção representa um importante determinante da sensibilidade solar no ser humano. Entretanto, é provável que a quantidade total de melanina produzida seja ainda mais importante que a relação entre os tipos de melanina.5 Sabe-se que melanócitos, derivados de pele intensamente pigmentada, apresentam uma quantidade maior de melanina total e também uma taxa maior de eumelanina do que os melanócitos, derivados de pele clara.10

A melanina total da pele resulta de uma mistura de monômeros de feomelanina e eumelanina e a proporção entre as duas determina a expressão feno- típica final da cor da pele e dos cabelos.

A redução na eumelanina e a presença predominante de feomelanina, como nos indivíduos ruivos, são reguladas em grande parte pelo MC1-R. 11

Dois tipos de pigmentação melânica são a base para a cor normal da pele:

- A cor da pele constitutiva é a cor geneticamente determinada da pele saudável, não-submetida à RUV, sobre a qual desempenha um papel essencial na fotoproteção à RUV, ao alcançar a Terra, visto que minimiza os danos ao DNA que levam ao aparecimento do câncer de pele.7,17

- A cor da pele facultativa é a cor de pele mais intensa, resultante de exposição solar ou de doenças pigmentantes, e reflete a capacidade geneticamente determinada de bronzeamento em resposta à RUV. Dessa forma, o grau de "bronzeamento" é geneticamente determinado e é a base para divisão da pele normal, em padrões de respostas adaptativas, chamadas fototipos.7

Após a síntese completa da melanina, os melanossomas, repletos desse pigmento, são injetados no interior dos ceratinócitos, da unidade epidérmicomelânica correspondente, através dos prolongamentos dendríticos dos melanócitos (atividade citocrínica Uma vez no interior dos ceratinócitos, os melanossomas tendem a distribuir-se no citoplasma, sobre a parte superior do núcleo, de forma a protegê-lo das radiações ultravioleta. Tem sido sugerido que o pigmento, no interior destas células atua, também, como varredor de radicais livres fotoproduzidos, sempre no sentido de proteger o DNA celular.12,22,23

As propriedades de fotoproteção da melanina, na pele humana, têm sido bem documentadas e ocorrem pela absorção e dispersão, tanto da luz ultravioleta quanto da luz visível. Essa absorção aumenta linearmente na faixa de 720-620 nm e então, exponencialmente, através de ondas mais curtas (300-600 nm). 17

A melanina tem grande afinidade pelo DNA, sendo capaz de produzir espécies reativas de oxigênio, em resposta à radiação ultravioleta A. Em indivíduos de pele clara, parece que a maior incidência de melanomas pode ser decorrente, não-somente da falta de proteção natural, mas sim de mutações aumentadas, promovendo a formação de feomelanina e/ou intermediários da melanina.8,11,24

Estudos ultraestruturais revelaram que eumelanossomas, onde, geralmente, são produzidos na pele morena, permanecem intactos na epiderme, após exposição à RUV, enquanto na pele clara, nenhum melanossoma intacto pode ser detectado, apos essa irradiacao.17

Os principais fatores reguladores para a quantidade e qualidade da melanina, produzida pelos melanocitos, incluem RUV, α-MSH (hormonio estimulante de melanocitos do tipo α ou melanocortina), ASP (proteina sinalizadora AGOUTI) e MC1-R.8,25

α-MSH e MC1-R

A pigmentacao melanica da pele humana sofre intenso controle hormonal. Em 1967, Snell sumarizou o prevalente, consenso acerca da acao hormonal nos melanocitos de mamiferos, particularmente, em humanos.26,27

Injecoes de α-MSH e β-MSH nos individuos humanos levaram a um escurecimento da pele, tanto que isso resultou na elevada melanogenese, dentro dos melanocitos epidermicos, e aumentou o transporte dos melanossomas, derivados de melanocitos, para os ceratinocitos, sem a necessidade de exposicao a RUV. A hiperpigmentacao cutanea foi tambem observada, quando individuos humanos foram injetados com altas doses de hormonio adrenocorticotropico (ACTH).11,26,28,29

O α-MSH e um tridecapeptideo, com uma sequencia identica aos 13 primeiros aminoacidos do ACTH. A clivagem proteolitica da proopiomelanocortina (POMC), na glandula pituitaria, e a responsavel pela origem de varios subprodutos, dentre eles: o α-MSH. E sabido tambem que POMC expressa e sofre clivagem em outros locais, incluindo o cerebro e a pele. O α-MSH foi o primeiro dos peptideos, derivados da POMC, a ser identificado na pele.20

Ceratinocitos humanos sao capazes de sintetizar α-MSH e β-MSH, em quantidades fisiologicas. O α- MSH e tambem produzido em melanocitos e celulas de Langerhans.9,11,17,25,30-34 Evidencias indicam que estes hormonios tem um papel paracrino, na regulacao das funcoes dos melanocitos. Mais de 120 genes tem sido identificados e parecem regular a pigmentacao, porem, os efeitos do α-MSH sao mediados pelo MC1-R, o qual e expresso na superficie dos melanocitos, sendo considerado o ponto chave para pigmentacao. Esta tambem presente, em outras celulas, tais como: monocitos, neutrofilos, celulas de glioma, astrocitos, macrofagos, fibroblastos, celulas endoteliais e ceratinocitos. Desde que MC1-R tenha uma distribuicao tecidual ampla, e provavel que esteja associado com um numero grande de funcoes biologicas. 9,11,17,25,30,32-35

Em 1992, Mountjoy et al.,36 da Universidade de Ciencias da Saude de Oregon, em Portland, relataram a clonagem do receptor hormonal de MC1-R, em humanos e ratos. Demonstraram tambem que mutacoes no gene deste receptor proporcionavam alteracoes na cor dos pelos em ratos. Em 1995, Valverde et al.37 relataram uma associacao semelhante entre formas aberrantes do receptor e variacoes na coloracao da pele e cabelos nas pessoas.

Apesar da identificacao de mais de 100 loci, envolvidos na pigmentacao dos vertebrados, o MC1-R e o maior determinante do fenotipo de pigmentacao. A extensao de seu locus foi, primeiramente, identificada em ratos, com base na alteracao da coloracao dos pelos. Os mutantes recessivos tinham pelos amarelados ou feomelanoticos, enquanto ratos tipo-selvagem tinham pelos escuros/marrons ou eumelanoticos.9

No inicio dos anos 90, foi realizada a caracterizacao molecular do receptor de MSH, entao, chamado de MC1-R e de seu antagonista - a AGOUTI proteina sinalizadora (ASP). Foi conhecido, por muitos anos, o envolvimento dos dois loci na regulacao qualitativa (eumelanina e feomelanina) e quantitativa da pigmentacao de mamiferos, sendo a ASP produzida nos foliculos e agindo nos melanocitos foliculares, pela inibicao da sintese de eumelanina.17,38,39Previamente a clonagem, dois receptores de melanocortina, receptor de MSH e ACTH, foram descobertos por estudos farmacologicos e fisiologicos classicos.

O sistema melanocortina consiste de peptideos de varias formas de MSH (alfa, beta e gama) e ACTH, sendo descrita uma familia com cinco receptores de melanocortina, ligados a proteina G, com sete dominios transmembranicos (sete passagens pela membrana) e o ASP.17,38,39

O MC1-R foi o primeiro receptor de α-MSH a ser clonado e foi isolado de uma linhagem celular de melanoma.34 O gene do MC1-R humano esta localizado no cromossomo 16q24.3 e mostra uma estrutura de leitura de 951 pares de base que codificam uma proteina de 317 aminoacidos. A sequencia proteica humana demonstra todas as caracteristicas de receptores, acoplados a proteina G, incluindo a presenca de 7 fragmentos transmembrana e 2 locais de potencial N-glicosilacao. A ocorrencia de locais de ligacao especificos, de alta afinidade, na maioria dos melanocitos humanos, ja fora conhecida, antes mesmo da clonagem do gene MC1-R.25,40,41 Entretanto, o numero de locais de ligacao e variavel, podendo ser tao baixo quanto poucas centenas por celula, como detectado pela analise de Scatchard, usando probes radiomarcados. Ao MC1-R, ligam-se nao so o α-MSH, mas tambem o ACTH, β e λ MSH.34

Trata-se, entao, de um gene altamente polimorfico na populacao branca, e tais variacoes genicas estao associadas com pele clara e cabelos avermelhados, e agem na diminuicao da habilidade da epiderme em responder a RUV.

Atualmente, o gene do MC1-R e considerado um dos maiores marcadores de susceptibilidade a neoplasias malignas cutaneas, ja que variantes genicas estao associadas, com risco aumentado, para melanoma e canceres de pele nao-melanoma. 17,30,34,42-44

Outros estudos demonstraram que efelides e lentigos solares sao distintos tipos de lesoes pigmentadas, pois apresentam diferencas marcantes, nas suas etiologias, porem, variantes genicas do MC1-R sao um fator necessario para o desenvolvimento de efelides, quando desempenham um papel menos importante no caso dos lentigos.3,30,45,46

Variação relacionada ao gene MC1-R e excepcionalmente alta entre caucasianos e tem um significante impacto no fenotipo pigmentar deste grupo etnico. Cabelos vermelhos (ruivos) tem sido relacionados a alguns alelos, mas recentes estudos indicam que os mesmos genotipos podem expressar diferentes cores de cabelos, dependendo da populacao estudada.3,44

MC1-R esta expresso, abundantemente, em celulas de melanoma humano e de ratos e em niveis significativamente mais baixos em melanocitos de ratos. Mais recentemente, foi demonstrado em glandulas normais da pele humana e foliculos capilares, bem como em malformacoes e neoplasmas da pele.34

Na maioria dos individuos com pele clara, os quais nao se bronzeiam, e encontrada uma variacao na na sequencia genica do MC1-R classico, ja que normalmente confere cabelos escuros e facilidade para se bronzear.11 Desde que individuos com cabelos avermelhados e pele clara tenham predominancia de feomelanina, em cabelos e pele e/ou reduzida habilidade para sintetizar eumelanina, uma diminuicao funcional do MC1-R, com resultante reducao na atividade da tirosinase melanotropina-induzida, associada com eumelanogenese, pode ser a chave para a promocao da sintese de feomelanina dentro dos melanocitos humanos.

Sendo assim, o MC-1R dos melanocitos e, indubitavelmente, um importante elemento na regulacao da pigmentacao nos mamiferos, mas tambem um dos mais polimorficos.11,20,30,32-34,47 Sequencias genicas variantes sao encontradas, em mais de 80% dos individuos com cabelos vermelhos e pele clara, em menos de 20% dos individuos com cabelos castanhos ou pretos, e em menos de 4% daqueles que mostram uma boa resposta para se bronzear.34

O α-MSH sinaliza, atraves do MC1-R, ativando a adenilciclase (AC) e aumentando a adenosina monofosfato ciclico (AMPc) intracelular, resultando em producao do pigmento escuro de eumelanina (Figura 6). Se o MC1-R esta envolvido em outras vias sinalizadoras, ainda permanece desconhecido, mas a ativação do MC1-R influencia as quantidades relativas de feomelanina e eumelanina produzidas, sendo sua perda de atividade, associada a cabelos vermelhos ou amarelos. 20,34,38,39,48-52



Variantes do MC1-R tem sido associadas com a heranca de cabelo vermelho, na qual mais pigmento amarelo-avermelhado de feomelanina e produzido e apresentam capacidade de bronzeamento muito pequena. Variantes R160W, R151C, D294H, R142H, 86insA e 537insC de MC1-R sao os principais determinantes do fenotipo de cabelos vermelhos e pele clara. Trata-se de um fenotipo característico dos fototipos I e II, com maior chance de queimaduras solares e desenvolvimento de neoplasias cutâneas. 10,20,34

O gene murino AGOUTI, o qual foi recentemente clonado, esta localizado no cromossomo 2 e codifica a proteina ASP, composta por 131 aminoacidos, e age como antagonista competitivo de MC1-R, bloqueando sua ativacao pelo α-MSH. Entretanto, a troca entre eumelanogenese e feomelanogenese envolve a oposicao de efeitos da ASP e α-MSH, como ligantes para o MC1-R. A feomelanogenese pode ser estimulada por um tratamento in vitro com ASP recombinante purificada. Apos tratamento com ASP, a expressao de genes, codificando tirosinase e outras proteinas melanogenicas, e suprimida nos melanocitos, a qual exige outros fatores fisiologicos caracteristicos de feomelanogenese in vivo. Em melanocitos humanos normais, onde o numero de MC1-R expresso e relativamente baixo, ASP anula completamente os efeitos estimulatorios de α-MSH na proliferacao melanocitica e melanogenese.17,25,53

A incapacidade de se bronzear nos individuos com variacao no MC1-R e consistente, com um papel critico para o MSH/AMPc nesta resposta, mas alguns estudos indicam que o dano ao DNA do melanocito pode mediar a pigmentacao induzida por RUV.54

RUV e Pigmentação

O espectro da radiacao solar e amplo, variando, desde os raios cosmicos (ultrarraios X), ate as radiacoes do infravermelho. As radiacoes de menor comprimento de onda, ate 200 nm, nao atingem a Terra, pois sao absorvidas pelo oxigenio e ozonio atmosfericos. 17,55 A RUV e a luz visivel situam-se entre 200 e 760 nm e constituem o espectro fotobiologico com o ultravioleta entre 200 e 400 nm e a visivel entre 400 e 760 nm. Alem desse limite, ate 17000 nm, esta o infravermelho, vindo a ser um indutor de calor.17,55

Os efeitos agudos da exposicao a RUV podem ser, basicamente, dois: queimadura e/ou bronzeamento. A resposta do individuo a exposicao a RUV, ou seja, o quanto consegue de bronzeamento, e um dos maiores exemplos de adaptacao ambiental dos humanos.9

Após uma unica exposicao a RUV, um aumento no tamanho dos melanocitos pode ser observado, acompanhado de um aumento da atividade da tirosinase. Exposicoes repetidas a RUV levam a um aumento no numero de melanossomas, estagio IV, transferidos aos ceratinocitos, bem como um aumento no numero de melanocitos ativos. Alem disso, a densidade dos melanocitos, em estudos comparativos, e maior nas areas fotoexpostas.16

Portanto, a RUV e um eficiente estimulante da pigmentacao da pele, em humanos, e e responsavel pela iniciacao da resposta de bronzeamento. Varios mecanismos podem estar envolvidos e acredita-se que a resposta seja resultado de uma combinacao de diferentes sinais, agindo tanto diretamente quanto indiretamente nos melanocitos. A acao indireta da RUV envolve a liberacao de mediadores dos ceratinocitos na pele.33,40

A radiacao ultravioleta B (UVB), na pele humana, induz a producao de α-MSH e ACTH nos melanocitos e ceratinocitos. O α-MSH estimula a atividade da tirosinase e a sintese de melanina in vivo e em cultura de melanocitos, via MC1-R. Outros relatos indicam que a irradiacao de melanocitos com RUV aumenta os niveis de RNAm de MC1-R. Alem disso, a sintese de muitos fatores epidermicos, incluindo α-MSH, ACTH e endotelina-1, e aumentada pela exposicao a RUV, sugerindo uma importante influencia desses mediadores na resposta dos melanocitos a luz solar. 32,56-58

O Ultravioleta C (UVC) (200-290 nm) e basicamente germicida, o UVB (290-320 nm) causa eritema, pigmentacao e, principalmente, alteracoes que induzem ao cancer cutaneo. Ja o ultravioleta A (UVA) (320- 400 nm) tem maior penetracao na pele, alem da pigmentacao e alteracoes cancerigenas, sendo o principal indutor de fotossensibilidade.55

O UVB e o principal responsavel pelas queimaduras solares, com surgimento do eritema, apos um periodo de latencia de 2 a 7 horas. Ja a UVA promove um eritema, que surge mais tardiamente, e pode tornar- se gradualmente mais intenso.55

A interacao dos hormonios e RUV pode ser ilustrada no melasma. A RUV estimula a producao de melanocortina, dentro dos melanocitos e ceratinocitos, o que justifica o envolvimento desse hormonio na patogenese do melasma, posto que se caracteriza basicamente por uma melanizacao epidermica aumentada, sem proliferacao melanocitica.11

Melasma

Melasma e uma hipermelanose comum, adquirida, simetrica, caracterizada por maculas acastanhadas, mais ou menos escuras, de contornos irregulares, mas limites nitidos, nas areas fotoexpostas, especialmente, face, fronte, temporas e, mais raramente, no nariz, palpebras, mento e membros superiores (Figura 7).59-62

Trata-se de doenca dermatologica facilmente diagnosticada ao exame clinico, porem, apresenta uma cronicidade caracteristica, com recidivas frequentes, grande refratariedade aos tratamentos existentes e ainda muitos aspectos fisiopatologicos desconhecidos.57

O nome melasma deriva do grego melas, significando negro. Cloasma e um termo que e usado com o mesmo sentido, sendo tambem derivado do grego cloazein, de: estar esverdeado. A denominacao melasma constitui, portanto, uma designacao mais adequada para a doenca.59

Embora possa acometer ambos os sexos e todas as racas, favorece fototipos intermediarios e individuos de origem oriental ou hispanica que habitam areas tropicais. E mais comum em mulheres adultas em idade fertil, podendo, porem, iniciar-se pos-menopausa. A idade de aparecimento situa-se entre 30-55 anos e o sexo masculino representa apenas 10% dos casos.7,57,61,63,64

Ainda que melasma seja mais frequente entre latinos, a exata prevalencia e desconhecida. Aproximadamente 66% das mulheres mexicanas desenvolvem melasma durante a gravidez, e um terco dessas mulheres mantem a pigmentacao pelo resto da vida.65-67

Para uma dimensao desse acometimento, de acordo com um censo de 2000, nos Estados Unidos, os latinos constituem 12,6% da populacao e estima-se que o numero aumente para 15,5% em 2010 e 24,4% em 2050.65,67

Não há um consenso sobre a classificacao clinica do melasma. Sao reconhecidos dois principais padroes de melasma da face: centrofacial, porque acomete a regiao central da fronte, regiao bucal, labial, regiao supralabial e regiao mentoniana; e malar, acomete regioes zigomaticas. Alguns autores acrescentam ainda um terceiro padrao, menos frequente, chamado mandibular. Ponzio & Cruz observaram em um estudo, 78,7% de melasmas centrais e 21,3% de perifericos.59,63,68

Há inúmeros fatores envolvidos, na etiologia da doença, porém nenhum deles pode ser responsabilizado isoladamente pelo seu desenvolvimento. Dentre estes: influências genéticas, exposição à RUV, gravidez, terapias hormonais, cosméticos, drogas fototóxicas, endocrinopatias, fatores emocionais, medicações anticonvulsivantes e outros com valor histórico. Porém, parece que predisposição genética e exposição às radiações solares desempenham um papel importante, tendo em vista que as lesões de melasma são mais evidentes, durante ou logo após períodos de exposição solar.7,60,62,63,68-70

Sacre et al., investigando o melasma idiopático, concluiu que as reservas tireotrófica, prolactínica e gonadotrófica apresentaram-se normais e, como observou, as funções ovariana e tireoidiana, também, normais, logo, não foi possível estabelecer correlação entre os níveis hormonais encontrados e essa forma de melasma.71

Ao contrário do que ocorre na gravidez, o melasma induzido por anovulatórios não involui com suspensão da droga e, entre as pacientes que o apresentaram pelos contraceptivos, 87% também o tinham manifestado em gestações anteriores.63

A predisposição genética tem sido sugerida pelos relatos de ocorrência familiar. Um fator racial tem sido relatado pela ocorrência comum de melasma, nos pacientes de origem hispânica. Sanchez et al. identificaram história familiar em mais que 20% dos casos estudados, e todas as pacientes referiram exacerbação pela luz solar e uso de cosméticos.59,72

Vale destacar que a melasma é uma das dermatoses inestéticas das quais determinam a grande procura ao atendimento dermatológico especializado, embora represente, somente, uma anormalidade comum e benigna da pigmentação. Talvez, isso se explique pela natureza cosmeticamente desfigurante e pelos efeitos emocionais e psicológicos nos indivíduos acometidos pelo problema, os quais, muitas vezes, em virtude da insatisfação com a aparência, acabam se privando do convívio social, inclusive com casos de suicídio relatados.65-67,69

Embora a afecção tenha uma conotação, muitas vezes, somente do ponto de vista estético, com tal preocupação, pode ser muito importante e impactante na vida social, familiar e profissional dos indivíduos acometidos, provocando efeitos psicológicos que não podem ser negligenciados.65,73

Em 2003, o MELASQoL, um novo instrumento de qualidade de vida relacionado à saúde para mulheres com melasma, foi publicado por Balkrishnan e colaboradores. Tal instrumento foi validado e demonstrou utilidade para monitorar o impacto, causado pelo melasma, na qualidade de vida dos pacientes. Os principais setores da qualidade de vida, que se mostraram afetados pelo melasma, foram: a vida social, a recreação e o lazer e o bem-estar emocional. Em 2006, tal instrumento foi traduzido para o português e adaptado culturalmente, de acordo com as regras estabelecidas pela Organização Mundial da Saúde.65-67,74

O tratamento do melasma é geralmente insatisfatório, pela grande recorrência das lesões e pela ausência de uma alternativa de clareamento definitivo. Estudos clínicos controlados indicam a fotoproteção e uso de clareadores como as medidas de primei- ra linha no seu tratamento.75-77 Entretanto, a discussao sobre as diversas modalidades terapeuticas, apesar do grande interesse clinico e academico, foge do escopo desse texto.

Sendo assim, contribuir para o entendimento do mecanismo pelos quais os melanocitos promovem uma coloracao fenotipica localizada, ou como a cor da pele, geneticamente pre-determinada, se torna alterada para uma cor induzida por fatores como: luz solar, hormonios, inflamacoes e outros. Torna-se tarefa de grande importancia, sendo que tais elucidacoes podem gerar importantes subsidios para inovacoes terapeuticas e como consequencia, melhora na qualidade de vida dos doentes.

Em conjunto, os estudos comparativos de pele, acometida por melasma, e pele adjacente normal, verificaram que a afeccao se caracteriza por hiperpigmentacao epidermica, sem aumento do numero de melanocitos ou da quantidade de melanina, em todas as camadas da epiderme, aumento no numero de melanossomas e da elastose dermica.57,78 A pigmentacao dermica nao difere na epiderme com melasma, e na pele sa adjacente, esse achado desabona a classificacao em melasma epidermico, dermico e misto visto a luz de Wood.2,57,59,63

Estudos recentes indicam que inumeros peptideos exercem uma regulacao autocrina ou paracrina dos melanocitos, na pele humana, e em diversas doencas pigmentares. Sao representados principalmente por: endotelina 1 (ET-1), fator estimulador de colonia granulocito-macrofago e fator stem cell tipo membrana (SCF). Tambem e conhecida a regulacao por oncogene- a relacionado ao crescimento, para interacoes entre melanocitos e ceratinocitos, fator de crescimento hepatocitico e fator stem cell,l tipo soluvel, para interacoes entre fibroblastos e melanocitos.1,79,80

Esta inter-relação tambem envolve alguns receptores especificos expressos nos melanocitos, como: o receptor de endotelina B, o receptor de fator stem cell e c-KIT. A up ou downregulation, dessa rede interligada, esta intrinsecamente envolvida na estimulacao das funcoes melanociticas, em varias desordens epidermicas que cursam com alteracoes na pigmentacao. 79,80

Achados imunohistoquimicos sugerem que uma forte imunorreatividade de α-MSH na pele lesada de melasma e um dos maiores fatores na genese dessa doenca. A relacao entre area fotoexposta e a maior imunorreatividade de α-MSH na pele lesada ainda nao foi elucidada. Entretanto, a existencia de um ainda desconhecido caminho sinalizador, com aumento de expressao de MC1-R, que pode desempenhar um papel significante nessa maior imunorreatividade ao α-MSH deve ser investigado. Ha evidencias de uma forte expressao de antigeno α-MSH nos ceratinocitos de pele lesada no melasma, sugerindo que α-MSH desempenha papel chave na hiperpigmentacao de pele com melasma.57,81

Dessa forma, a avaliacao da expressao de α- MSH e MC1-R na epiderme de lesoes de melasma, comparados a pele sa perilesional, permitiria uma estimativa do papel da via do MC1-R na fisiopatogenese da doenca.

Ainda o β-estradiol aumenta a expressao de α- MSH e MC1-R nos melanocitos.51 Alem disso, em estudo recente demonstrou-se uma expressao aumentada de receptores estrogenicos na pele com melasma, comparada a pele normal, porem a avaliacao foi de apenas dois pacientes e de forma qualitativa, o que nao permite ainda determinar a real funcao deste receptor e do estrogenio na fisiopatogenia do melasma.82

Melasma e uma doenca frequente na populacao geral, que gera grande impacto na qualidade de vida dos pacientes e movimenta grandes esforcos da pesquisa clinica e farmaceutica no desenvolvimento de tratamentos. Entretanto, o conhecimento relacionado a sua fisiopatogenia ainda e muito limitado.65,83

Investigação dos receptores de estrogenio, na epiderme e nos melanocitos das peles sa e lesada, seria esclarecedora quanto ao papel de hormonios esteroides sexuais, no processo da hiperpigmentacao localizada da doença.84-88

Pesquisa de variantes alelicas do MC1-R, que se expressem diferentemente na pele sa e lesada, poderiam justificar a pigmentacao mais efetiva, em certas areas fotoexpostas, do que em outras.30,46,89

Cultura de ceratinocitos e melanocitos, de pele sa e com melasma e de populacoes nao acometidas pela doenca, sob diferentes regimes de exposicao, permitiria um estudo comparativo da expressao de diversos genes para demonstrar as bases do comportamento fenotipico diferente desses grupos de celulas adjacentes, no mesmo tecido.90,91

A experimentação clinica com proteinas AGOUTI, em lesoes de melasma, que competem com α-MSH, nos receptores de MC1-R, poderia gerar subsidios fisiopatologicos para a compreensao do papel do sistema α-MSH/MC1-R, na fisiopatogenia da doenca.79,92

Perfis de citocinas melanogenicas sao expressas nas peles lesada e sa, assim como as celulas de origem, as decorrencias locais e os estimulos desencadeantes permitiriam uma compreensao dos elementos, envolvidos na genese do melasma.79,80,93,94

Enfim, estudos epidemiologicos de base populacional ou de subgrupos de pacientes com melasma, como gestantes, mulheres pos-menopausa ou homens tambem contribuiriam para a elaboracao de novas hipoteses sobre a historia natural e fisiopatogenese da doença.

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